Аллергизующие свойства

Использование стандартных методов при изучении аллергизирующих свойств фармакологических веществ, особенно вновь синтезированных, дает возможность врачам более рационально назначать лекарства больным и тем самым снизить число аллергических осложнений лекарственной этиологии.

Материалы экспериментальной оценки фармакологического вещества, полученные по рекомендуемой программе, могут быть включены в протокол клинических испытаний, в проект инструкции по его медицинскому применению, а также, в некоторых случаях, могут быть использованы при решении вопроса о судьбе препарата наряду с фармакологическими и химиотерапевтическими данными.

  1. Общие положения

Под аллергизирующими свойствами понимают способность того или иного вещества вызывать при введении в организм состояние повышенной чувствительности (гиперчувствительность, сенсибилизация). В основе патогенеза наиболее тяжелых аллергических осложнений, развивающихся по 1 типу гиперчувствительности, лежит активация Th2 хелперов и продукция цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13, с последующим синтезом IgE-антител, имеющих высокое сродство к тучным клеткам и базофилам. Антиген вступает во взаимодействие с фиксированными на тучных клетках IgE-антителами, что приводит к активации клеток и секреции медиаторов аллергии (гистамина, серотонина и др.). Согласно классификации P.G.H.Gell и P.R.A.Coombs имеется еще 4 типа гиперчувствительности, в основе которых лежат другие иммунопатологические механизмы.

Типы гиперчувствительности

  1. Анафилактический тип — реакция между фиксированными на клетке антителами (AT) IgE и специфическим антигеном (АГ) с последующим высвобождением медиаторов из клеток-мишеней. К этому типу реакций относятся анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, определенные виды бронхиальной астмы.
  2. Цитотоксический тип — реакция AT (IgM или IgG) с компонентами клеточной оболочки. Разрушение клетки происходит в присутствии комплемента (гемолитическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения).
  3. Аллергические реакции, связанные с образованием иммунных комплексов в крови или тканях и активацией комплемента (феномен Артюса, сывороточная болезнь, увеит, лекарственная лихорадка, аллергический васкулит).
  4. Клеточный тип — реакция сенсибилизированных лимфоцитов со специфическим АГ. Механизм действия по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (аллергические дерматиты). В настоящее время клеточный тип гиперсенсибилизации относят к иммунопатологическим реакциям.
  5. Прямая стимуляция антителами функции клеток (стимуляция рецептора тиреостимулирующего гормона щитовидной железы при тиреотоксикозе).

Механизм, по которому может развиваться аллергическая реакция, зависит от многих факторов — природы АГ, дозы, пути введения, кратности и продолжительности введения, наличия адъювантов, подбора животных, физико-химической структуры фармакологического вещества, способности соединяться с белками в организме и др. В зависимости от этого аллергические реакции развиваются по «немедленному» или «замедленному» типу.

Реакции «немедленного» типа развиваются быстро, в течение нескольких минут (1—20 мин), в их механизме участвует реакция антиген—антитело в тканях и жидких тканевых средах.

Реакции «замедленного» типа — реакции между АГ и сенсибилизированными Т-лимфоцитами с последующим развитием (через 24—48 ч) аллергического воспаления. Реакциям «немедленного и «замедленного» типов соответствуют разные стадии аллергических реакций: иммунологическая, патохимическая, патофизиологическая.

При подборе тестов для испытания фармакологических веществ на аллергизирующее действие необходимо руководствоваться следующими принципами: информативность, экономичность, воспроизводимость, оптимальное сочетание методов аллергодиагностики in vivo и in vitro, использование таких методов, которые бы позволяли выявить разные типы аллергических реакций.

Оценку аллергизующих свойств лекарственных средств проводят в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств под редакцией А.Н. Миронова, Н.Д. Бунатяна и др., М., издательский дом «Гриф и К», 2012, и согласно следующим тестам:

  1. Реакция общей анафилаксии (анафилактический шок) на морских свинках;
  2. Активная кожная анафилаксия на морских свинках;
  3. Конъюнктивальная проба на морских свинках;
  4. Тест гиперчувствительности «замедленного» типа (ГЗТ);
  5. Метод кожных аппликаций;
  6. Дегрануляция тучных клеток;
  7. Оценка уровня IgE методом иммуноферментного анализа (дополнительно).
Отрицательная реакция активной кожной анафилаксии, 5 мм.

Отрицательная реакция активной кожной анафилаксии, 5 мм.

Положительная реакция активной кожной анафилаксии, 15 мм.

Положительная реакция активной кожной анафилаксии, 15 мм.

Исследование аллергизующих свойств проводят в соответствии с протоколами ОЭСР по испытанию химических веществ:

406 Сенситизация кожи
442B Сенситизация: метод «местного» лимфатического узла: бромдезоксиуридин-иммуноферментный анализ